新型冠状病毒（SARS-CoV-2）到底从哪里来？3月17日，Nature Medicine上刊发了一篇来自国际研究团队的通信文章，阐明新冠病毒是自然进化的产物，并提出两种最有可能的起源：1）感染人之前，在动物宿主中发生了自然选择；2）从动物跳入人类后，在人际传播中发生了自然选择。
一、自然进化的证据
来自美国Scripps研究所、哥伦比亚大学、杜兰大学，以及英国爱丁堡大学、澳大利亚悉尼大学的研究人员组成了这个国际联合小组。经过对SARS-CoV-2及其相关病毒的基因组序列数据的比较分析，他们没有发现任何证据表明该病毒是在实验室设计制造的。
现已明确，SARS-CoV-2通过刺突蛋白（Spike protein）与人细胞表面的ACE2蛋白受体结合入侵人体。刺突蛋白的受体结合域（RBD）就像是一种抓住宿主细胞的“钩子”，是冠状病毒基因组中最易突变的部分。
尽管根据结构研究和生化实验，SARS-CoV-2的RBD与ACE2受体结合似乎有高亲和力，但通过计算机分析预测发现，目前的SARS-CoV-2与ACE2的相互作用并不是最完美的方案。它的RBD序列并非那些在SARS-CoV中显示出最佳受体结合效果的序列。因此，这个并不“完美”的结合方案，最大可能是病毒在人或者类似人的ACE2中自然选择的结果。这是一个有力的证据，表明SARS-CoV-2不是人工操纵的产物。
如果有人试图设计一种新的冠状病毒作为病原体，那么他们将从一种已知会导致疾病的病毒骨架（backbone，整体分子结构）中构建这种病毒。然而，现有的遗传数据无可辩驳地表明SARS-CoV-2并非源自任何已知可用的病毒骨架。
以上论据排除了SARS-CoV-2是实验室人工合成的可能，但也有人怀疑，SARS-CoV-2会不会是SARS-CoV样病毒在实验室培养传代时发生突变，并被不小心泄露的呢？
作者认为，SARS-CoV-2理论上有可能在实验室传代过程中获得RBD突变。然而，在穿山甲中已发现的冠状病毒与SARS-CoV-2的RBD近乎完全相同，这为SARS-CoV-2在自然环境下通过重组或突变获得这些RBDs提供了一个更有力、更简洁的解释。
另外，SARS-CoV-2的一个显著特征（多碱基裂解位点和O-连聚糖）也反对了实验室培养的假设。裂解位点（cleavage site）是一种让病毒打开并进入宿主细胞的分子“开瓶器”。迄今只有低致病性的禽流感病毒，在长期传代中获得过新的多碱基裂解位点。如果要通过细胞培养或动物传代产生SARS-CoV-2，那么首先需要找到跟它在遗传序列上高度相似的始祖病毒，然后在具有类似人的ACE2受体的细胞或动物中重复传代，才能获得多碱基裂解位点。但这两个工作以前都没有相关报道。此外，O-连聚糖（O-linked glycans）也不太可能在细胞培养中产生，因为这需要机体的免疫系统参与。
二、病毒的两种可能来源
在动物宿主中发生自然选择
第一种可能的来源是，病毒在动物宿主中自然选择，进化到可致病状态，然后再在偶然的情况下进入到人类中。在云南发现的蝙蝠冠状病毒RaTG13，全基因组与SARS-CoV-2有96.2%的同源性，这说明蝙蝠可能是SARS-CoV-2始祖病毒的宿主。不过，在其RBD与受体结合的6个关键氨基酸中，只有1个与SARS-CoV-2的相同。RaTG13可能无法有效结合ACE2受体入侵人类。
而穿山甲中发现的冠状病毒的RBD与SARS-CoV-2非常相似，6个关键氨基酸完全相同。但在全基因组上与SARS-CoV-2只有90%的同源性。这说明，SARS-CoV-2的始祖病毒很有可能在某种动物宿主中进行了自然选择优化，才最终获得了能与人类ACE2受体高效结合的RBD突变。
不过，迄今我们还没能在任何动物身上找到令人完全信服的SARS-CoV-2始祖病毒。原因可能在于动物采样量严重不足。
在人际传播中发生自然选择
第二种可能的来源是，病毒的非致病性版本从动物宿主跳到人类，然后在人际传播中逐渐进化成可致病版本。根据目前的序列数据，SARS-CoV-2最近的共同祖先可能出现于2019年11月下旬到12月上旬。作者认为，如果以前发生过很多次病毒从动物跳入人类，随后在人与人之间传播了很长时间，那么始祖病毒便有机会在演化中获得多碱基裂解位点的特征，成为现在的SARS-CoV-2。回顾性的血清样本研究或许有助于了解此前是否存在人际间的隐秘传播。
很多人想问，科学家为什么要花这么多精力和时间去追溯病毒的起源呢？因为，只有查明病毒真正的来源，才能在未来预防类似悲剧的重演。
如果是第一种来源，SARS-CoV-2已在动物宿主中演化出致病版本，那么未来便有可能再次在人类中暴发。因为导致疾病的病毒株仍可能在动物种群中传播，并可能再次进入人体。而如果是第二种起源方式，那么即使发生了多次病毒从动物跳入人类，但如果不产生一系列相同的突变，病毒也不太可能形成大流行。
作者强调，我们必须更多地研究与SARS-CoV-2高度相似的病毒（比如RaTG13），以进一步了解它的特性。另外，无论SARS-CoV-2通过自然选择产生的确切机制如何，我们都必须对人类和其他动物的肺炎持续进行监测，以做好应对准备。
